道光二十年（1840年）六月，鸦片战争开始后，英军舰队进至天津海面，时任直隶总督的琦善赴天津与英军司令咨会。亲眼看过英军强大实力的琦善主张“罢战言和”，要求进行谈判。八月下旬，道光帝任命琦善为钦差大臣赴广东查办。九月初，革林则徐、邓廷桢职，任琦善署两广总督兼海关监督。琦善到达广州后，中英广州谈判开始。但由于双方开价差距悬殊，谈判一开始就进入了扯皮阶段。道光帝收到琦善的奏折后，认为英人的要求过分，于是下令备战。在谈判期间，琦善增铸火炮，并从广东各地调兵至虎门，虎门兵力达到一万多人。

道光二十一年（1841年）初，谈判破裂，英军发动进攻，虎门战役开始。清军失败后，琦善要求重开谈判，英军同意暂时停战。不久，英方公布了《穿鼻草约》， 要求割让香港岛、赔款六百万银元。由于涉及土地割让，琦善未签字。英军于是强行占领香港。道光皇帝得知虎门战事不利、琦善畏敌，且擅自在谈判中割让香港，签订中国近代史上第一个不平等条约《穿鼻条约》。皇帝盛怒之下将琦善撤职查办，锁拿进京。二月二十一日，琦善由广州被押解送赴北京。四月，琦善被押解交刑部，道光帝指令诸王大臣、大学士、军机大臣、六部尚书对他进行会审，最后宣布“斩监候，秋后处决。”但是因统治集团内部一些亲贵权要都纷纷出来为琦善求情，而道光帝本来也不想对他加以重判，回而改发军台。鸦片战争结束后，琦善重新起用。道光帝先是赐予他四等侍卫，充叶尔羌帮办大臣。

道光二十三年（1843年）四月，琦善以三品顶戴，授为热河都统。在朝里上下舆论的激烈反对下，道光帝被迫收回成命，改为“革职，闭门思过”。但不久，他又被道光帝以三等侍卫，任命为驻藏大臣。

道光二十六年（1846年），琦善升任四川总督。两年后恢复头品顶戴，授协办大学士，留总督任。道光二十九年（1849年）调任陕甘总督兼署青海办事大臣，由于滥杀无辜，被言官所劾，革职逮问。

咸丰二年（1852年），琦善被判处发往吉林效力赎罪。不久释回。这时，太平天国军已自广西、湖南进军长江中游和东南，一路所向披靡，琦善又被起用署河南巡抚，驻防湖北、河南边境。

咸丰三年（1853年），授琦善钦差大臣，专办防务。这年太平军攻克南京、镇江和扬州后，琦善与直隶提督陈金绶率兵驻防江北，组成“江北大营”，督办江北军务，威胁太平天国都城“天京”。

咸丰四年（1854年）秋，琦善病死于扬州军中。做为近代史上第一个不平等条约的签订人，琦善的所作所为，改变了历史，影响了历史，也成为了历史的罪人。（郭倩）