调节性T细胞(Tregs)迁移功能缺陷可能是克罗恩病的潜在发病机制

文献来源: Gastroenterology. 2019 May;156(6):1775-1787

既往的观点与实践：

克罗恩病(CD)是一种慢性、免疫介导的肠道炎症疾病，目前尚无治愈的方法。

CD的治疗的目标包括症状缓解和黏膜愈合。但是，很多患者对当前可用的治疗方案效果欠佳。CD的治疗仍存在巨大的未满足需求。

遗传和免疫功能的研究均有充分证据，免疫调节性T细胞（Tregs）功能缺陷，与炎症性肠病的发病机理有密切的关系。

肠道免疫状态的稳定或异常，取决于炎性效应T细胞（Teff）与免疫调节性T细胞（Tregs）的平衡。

近年来，CD治疗的最新研究进展集中在效应T细胞的迁移。具体来说，通过特异性阻断T细胞肠道迁移分子整合素α4β7，可以使效应T细胞不能聚集在肠道。

该治疗方法的有效性表明，效应T细胞细胞迁移至发炎的肠道，是CD发病机制中的关键步骤。

Treg细胞是一类独特的CD4+T细胞，具有强大的免疫抑制作用，可以限制局部的免疫反应。

遗传学研究显示，Tregs功能异常的小鼠或人类，会发展出多种严重的系统性炎症疾病，包括慢性肠道炎症。

因此，通过调节Tregs细胞的迁移或炎症抑制功能，是另一个基于CD发病机制的治疗思路。

CD的发病机制，涉及肠道组织的调节性T细胞和效应性T细胞失衡。因此，调节性T细胞是否可以正常迁移至肠道，是非常重要的问题。

存在的问题：

克罗恩病（CD）的疾病特征，是肠道组织中效应T细胞和调节性T细胞失衡。

抗-整合素药物（如维多珠单抗）对于CD治疗的有效性，提示抑制效应T细胞的肠道迁移可有效控制肠道炎症机制。

另一方面，调节T细胞（Treg）的肠道迁移是否参与了CD的发病机制，干预这一过程是否也可以产生CD的治疗效果？

回答这一问题有可能进一步揭示CD的发病机制，开发出全新的CD细胞疗法。

这项研究有什么新发现：

这是一项基础科学研究，从CD患者和健康个体（对照组）的外周血或固有层中，分离出Treg细胞，分析Treg细胞整合素α4β7的表达水平。

研究发现，CD患者Treg细胞表达的整合素α4β7的水平，低于对照组的健康个体。

维甲酸（RA）可以诱导整合素a亚基的表达，提高CD患者Treg细胞表达高水平的整合素α4β7，从而提高Treg细胞的免疫抑制能力。

分析发现，这些Treg细胞的免疫抑制能力更强，并能正常完成向炎症部位的细胞迁移。

总之，这项研究发现，CD患者的Treg细胞整合素α4β7表达水平低于健康对照。

将CD患者的Treg细胞离体扩增，与雷帕霉素和RARA激动剂一起孵育，可诱导α4β7的表达，发挥向炎症部位迁移和免疫抑制的功能。

未来，这些经过强化的Treg细胞，可能被开发用于CD的治疗。

启示和影响：

这项研究发现，血液中CD患者调节性T细胞的整合素b7的表达水平低于效应T细胞。

此外，CD的患者Treg细胞中整合素α4β7的表达水平，显著低于健康对照者。

因此，CD患者效应T细胞的迁移和运输至肠道的能力，高于调节性T细胞。这种差异具有生物学意义。

除了在血液中，CD患者肠道固有层组织中，调节T细胞与效应T细胞的不平衡也很明显。

CD患者中α4β7+的效应T细胞比例更高，而在健康对照者中，α4β7+的调节T细胞（Tregs）和效应T细胞（Teffs）相对平衡。

Tregs和Teffs之间的不平衡，可能是克罗恩病的潜在发病机制。CD患者Treg细胞整合素α4β7确实水平较低。

因此，通过体外诱导和增殖α4β7+的调节T细胞（Tregs），将这类细胞重新输注CD患者体内，有可能重建肠道Treg和Teffs之间的平衡，从而治疗CD。

这表明T细胞需要高水平的整合素α4β7表达，才能完成离开血管内皮迁移至肠道组织的整个过程，而且除细胞表面表达整合素α4β7之外，整合素的激活也至关重要。

其中的一个证据是，维多珠单抗（特异性阻断整合素α4β7）可完全阻断Treg细胞的迁移，证明该过程确实取决于整合素α4β7。

因此，这项研究展现了未来CD细胞的治疗的前景，将Tregs分离并体外增殖，通过体外诱导强化整合素α4β7的表达，之后用于CD的治疗。

这种强化的Tregs将特异性迁移和聚集在发炎的肠道中，发挥抗炎作用，重建肠道Treg和Teffs之间的平衡，从而治疗CD。

总之，这项研究发现CD患者的调节T细胞（Treg）表达肠道迁移分子（整合素α4β7）存在缺陷。

通过体外增殖和诱导强化，可将高度抑制性和表型稳定的自体Treg细胞转移至发炎的肠道，发挥炎症抑制作用，重建免疫平衡。

这些强化的Treg细胞在体外和体内均能维持其功能。因此，未来通过自体Treg细胞重建肠道免疫平衡，这种CD细胞疗法颇具前景。